《恶搞之家第二十二季》延续了该剧一贯的无厘头与搞怪风格，围绕格里芬一家展开一系列荒诞搞笑的故事。一家之主彼得依旧是那个头脑简单却充满奇思妙想的胖子，他的各种奇葩行为常常让家庭陷入混乱又搞笑的局面。妻子露易丝则要在维持家庭秩序的同时，应对彼得带来的各种麻烦。女儿梅格渴望融入群体，却总是遭遇各种尴尬和挫折；儿子克里斯天真懵懂，有着自己独特的想法；小儿子斯蒂威聪明过人，但满脑子都是征服世界的疯狂计划；宠物狗布莱恩能说会道，有着自己的情感和生活。本季中，他们会在日常生活里经历各种意想不到的事件，比如彼得可能会因为一个奇怪的念头去参加不适合自己的比赛，斯蒂威或许又会制造出一些危险又搞笑的发明，每一集都充满了令人捧腹大笑的情节和对社会现象的幽默讽刺。